"Positive allosteric modulators for metabotropic glutamate receptors in treatment of shizophrenia"

Schizofrenia to poważne zaburzenie psychiczne objawiające się szeregiem różnorodnych objawów, które pogarszają jakość życia chorego na wielu płaszczyznach. W świadomości masowej najczęściej kojarzona jest jednak z jej najbardziej „szalonymi” symptomami, czyli z objawami wytwórczymi. Choć trudno znaleźć jakieś wzmianki o chorobie, które pochodziłyby sprzed XVII wieku, to nie ma podstaw, aby sądzić, że nie towarzyszyła człowiekowi wcześniej. Szacuje się, że dotyka ona od 0.3 do 0.7% populacji. Najczęściej dotyka osoby pomiędzy 20 a 35 rokiem życia, przypadki schizofrenii pojawiającej się przed okresem dojrzewania są niezwykle rzadkie. Jak dotąd nie odkryto, co jest pierwotną przyczyną zachorowania, zauważono jednak wpływ wielu czynników ryzyka: genetycznych, środowiskowych, czy nawet geograficznych. Do połowy XX wieku leczenie choroby opierało się tylko na izolacji chorego, nie istniała żadna skuteczna forma terapii, a chorzy po przekroczeniu drzwi oddziału psychiatrycznego mieli niewielkie szansę na powrót do normalnego życia.Istnieje kilka teorii dotyczących neurochemicznych podstaw schizofrenii, jednakże na dzień dzisiejszy podstawą dla prowadzenia farmakoterapii jest dopaminowa teoria schizofrenii. Według niej za objawy choroby odpowiadają nieprawidłowości w transmisji dopaminergicznej w mózgu, a w szczególności jej nadaktywność w niektórych strukturach. Ukucie tej teorii było przełomem w leczeniu tej choroby, a można nawet zaryzykować stwierdzenie, że był to przełom dla całej psychiatrii. W miejsce izolacji i braku większych nadziei na poprawę stanu pacjenta wprowadziła dwie generacje farmaceutyków, które w znacznym stopniu znoszą objawy choroby. Choć jak na swoje czasy była rewolucyjna, tak po upływie prawie połowy wieku wydaje się być ona niewystarczająca do wytłumaczenia podstaw choroby i trudno pogodzić jest pewne sprzeczności, które to w sobie zawiera.Konkurencyjną dla teorii dopaminowej jest zyskującą coraz większą uwagę na przestrzeni ostatnich kilkudziesięciu lat hipoteza glutamatergiczna, która jak na dzień dzisiejszy lepiej wyjaśnia podstawy choroby. Choć pierwsze obserwacje, które dawałyby podstawy do jej wysunięcia pojawiły się w lat 60-ych ubiegłego stulecia, to ówczesny stan wiedzy na temat mózgu był zbyt wątły, aby można było postulować tę hipotezę. Po około trzydziestu latach od pojawienia się pierwszych poszlak stan wiedzy na temat układu nerwowego powiększył się w znacznym stopniu, a nauka dostarczyła dowodów na to, że to być może zaburzenia transmisji glutamatergicznej są pierwotną przyczyną schizofrenii. Konkretną dysfunkcją która stoi za chorobą miała być zmniejszona aktywność receptora NMDA. W oparciu o ten dogmat prowadzone są badania nad nowymi lekami, które miałyby przywrócić funkcjonowanie rec. NMDA do normy. Ze względu na jego właściwości, a w szczególności rolę pełnioną w procesie ekscytotoksyczności nie jest możliwe jednak zastosowanie agonisty dla tego receptora. Ograniczenie to wymusza prowadzenie badań nad lekami o odmiennych mechanizmach działania. Bada się między innymi substancje wpływające na receptor dla glicyny, czy też na inne niż rec. NMDA receptory dla glutaminianu. Ze względu na odmienną od receptorów jonotropowych transmisję dużym stopniem zainteresowania badaczy cieszą się receptory metabotropowe dla glutaminianu. Duże podobieństwo w budowie pomiędzy poszczególnymi podtypami sprawia jednak, że zsyntetyzowanie środka charakteryzującego się wysoką selektywnością jest trudne. Z tego powodu prowadzi się obecnie badania nad środkami, które w inny sposób wpływałyby na te receptory, poprzez działanie w innym miejscu niż agonista, jednakże wywierającymi pożądany skutek i posiadającymi odpowiednio wysoką selektywność działania. Związki te to allosteryczne modulatory.Schizophrenia is a severe psychotic disorder and if untreated can lead to a significant decrease in quality of one's life. Whilst not as common as affective disorders, (namely depression) it still torments a significant part of society (along with other psychotic disorders). The etiology of this disorder is poorly understood, though some genes and developmental disturbances have been described as risk factors of schizophrenia. Even though the primary cause is yet unknown, some theories explaining the mechanism of symptoms' formation have been proposed.For over 50 years the most established paradigm was the dopamine hypothesis of schizophrenia. It states that the causes that stand behind the symptoms of the disorder are the abnormalities in dopaminergic transmission in the CNS, mainly the hyperactivity of mesolimbic pathway, which is commonly associated with “positive” symptoms. Although it provided a starting point for developing effective drugs, it failed to fully explain the ethiology of all symptoms present in schizophrenic patients.The competitive thesis to the dopaminergic hypothesis is the glutamate hypothesis of schizophrenia, which has gained a lot of attention over the last few decades. Although the first suggestions for the importance of glutamate in schizophrenia appeared in 1960'ties, at that time there was not enough evidence to support those claims. Expansion of knowledge about CNS functioning explained the mechanisms that stand behind those reports. It appears that schizophrenia may be caused by hypofunction of the NMDA receptor. It is difficult to improve its functioning, because its stimulation is linked with excitotxicity in the brain. This is the reason for which research today concerns not agonists of NMDA receptor, but rather other ways to reduce its hypofunction. One way of achieving this is through drugs that affect metabotropic glutamate receptors. The agonist binding site on those receptors is a highly conserved sequence so it is difficult to synthetize drugs that would have efficient selectivity. That's why researchers today search for molecules that target other binding sites and thus may have higher selectivity while having as good clinical effects as orthosteric agonists. Those are the positive allosteric modulators – drugs that bind to allosteric site (binding site that is topographically different from orthosteric site, but it is still linked with it)